シャーロック・ホームズは、常にスマートな存在であった。しかし犯罪の首謀者であるモリアーティ教授が新たな脅威として立ちはだかる。モリアーティはホームズと同等の知能を持ち合わせているだけでなく、彼の持つ邪悪な心により、その世界一有名な名高い探偵を凌ぐ可能性をも秘めていた。
インド綿の大物が立場を追われたスキャンダル、中国の阿片商人の明らかな過剰摂取による死、ストラスブールとウィーンでの爆破事件、そしてアメリカの鉄鋼界の大物の死。世界中で起きた一見関係がないと思われたニュースの数々について、それらを繋ぐ糸を見出すものはいなかった。ただ一人、偉大なるシャーロック・ホームズを除いて。ホームズは、死と破壊に張り巡らされた計画的な網を見出し、その中心にいる非常に不吉なクモ、モリアーティに気がつく。
ホームズの、モリアーティ教授が作り上げたストーリーへの調査は、彼とワトソンをロンドンからフランス、ドイツ、そしてスイスへと導くにつれ、さらに危険なものになっていく。しかし狡猾なモリアーティは常に一歩先をいき、彼の壮大な計画の完遂に、危険なほど迫っていた。その計画の成功は、彼に莫大な富と権力をもたらすだけではなく、歴史をも変えてしまうであろうものであった。